淺談治療犬隻退化性關節炎之關節注射物質及其效用

國立臺灣大學生物資源暨農學院附設動物醫院外科住院醫師 蔡聲揚

 

 

簡介
退化性關節疾病為犬隻最常見的關節疾病,一般小動物常見繼發性的骨關節炎,其原發原因通常為關節結構異常、關節不穩定造成的關節不正常負重或是關節手術所引起。臨床檢查上,在正常彎曲關節時可能會造成疼痛,出現關節可動的幅度下降,且有機會感受到不正常摩擦音(crepitus),因而表現出跛行的症狀,尤其是在久臥起身及過度運動時特別嚴重。犬隻較容易產生臨床症狀的關節包括肘關節、髖關節以及膝關節。
目前認為以多種不同面向去控制骨關節炎(multimodal approach)是一個較佳的治療策略,這些治療的方法包括傳統的內科療法給予NSAID止痛;並使動物控制在中間偏瘦的體態以避免關節過度負重;同時建議讓動物維持適量的運動,增加肌肉量以減少關節負擔;其它像是EPA、軟骨保護劑等營養補充品,也有部分研究指出可能有緩和骨關節炎症狀的效用。若當病患產生嚴重疼痛且無法以內科治療控制時,則可以考慮症狀緩解的手術治療,包括關節固定術、全關節置換、關節整型術等等。不過目前上述治療方法還是有其限制性,像是長期使用NSAID可能會有消化道的副作用;關節營養補充品也仍無強烈證據顯示其針對關節炎的控制效果;手術雖然可永久緩解疼痛,但是相關併發症的風險亦不低,因此,針對骨關節炎的控制仍缺乏一致建議的黃金準則。
關節內注射,其定義為將治療物質注射進關節腔內,達到直接治療或緩解症狀的目的。由於其侵入性小又可避免全身性投藥的副作用,是良好的骨關節炎替代治療方式,為近年來相當熱門的研究目標。

關節內注射藥物
目前依照使用目的及效果大致可分為兩類,包括:症狀緩解類藥物及刺激增生的物質。
症狀緩解類藥物以緩解疼痛或跛行為主,效果只能維持一段時間,如須繼續控制疼痛則需要進行重複注射,注射物質包括:類固醇、玻尿酸、肉毒桿菌毒素...等;而刺激增生的物質則是強調針對發炎受損的軟骨進行修復,達到疾病病程逆轉的目的,包括:葡萄糖溶液、濃縮血小板及幹細胞治療。

症狀緩解類藥物

[類固醇]
類固醇自1950初發現可以快速且有效的緩解關節疼痛後,被大量使用於退化性關節疾病,類固醇的主要機制是抗發炎,進而降低軟骨退化,但這僅是由全身性類固醇的作用機制所推估,關節內類固醇的實際作用機制目前仍缺乏精確的研究。
雖然在人醫,臨床上已經有強烈證據證明關節內注射類固醇可以有效緩解關節疼痛,但有研究發現,當關節內注射類固醇的頻率太過密集時,會抑制軟骨的代謝,甚至造成韌帶的脆弱,反而使關節炎更加惡化。而後亦有研究指出類固醇的免疫抑制效果會使感染的機會提高,並證實關節內注射類固醇後可能會出現約7~9天的高血糖或高血壓。因上述所提之副作用,目前人醫對於關節注射類固醇的使用主要朝向免疫性問題造成的關節炎,如類風濕性關節炎(RA)或幼年特發性關節炎(JIA)。
在犬隻,關節內注射類固醇大多侷限於動物實驗。1990年有四篇同一作者群所發表的文獻,是以人工方式切斷犬隻前十字韌帶引發關節炎後,進行關節內注射類固醇,其結果除了證實可以緩解創傷後的關節炎惡化外,也同時說明了這四種不同的藥物及其劑量並不會抑制軟骨的代謝。而將關節注射類固醇使用於自然發生的關節炎,至目前犬隻只有一篇相關研究10,且是注射於不太常見的頸椎退化性關節炎的回溯性調查,病犬總共有九隻,接受類固醇關節內注射治療後,其中七隻可以維持四個月以上或更長時間的止痛效果。

 

[玻尿酸]
玻尿酸自1970年代開始被使用於賽馬的膝關節中,取代了副作用眾多且被列為比賽禁藥的類固醇,雖然當時沒有具體的研究文獻被發表,但臨床應用相當廣泛。玻尿酸是一段非常長的多醣鏈,由重複的N-acetyl-glucosamine和glucuronic acid組成,分子量大約有500~700萬,是關節液的主要成分,對於關節內的滲透壓平衡及潤滑非常重要。關節液本身的黏性、彈性、流動都受到玻尿酸的影響。因此,在退化的關節內注射玻尿酸,可以增加潤滑度,提供吸收剪力及壓迫的力量,此外也有研究指出玻尿酸的填充可以降低關節內末梢神經的敏感度,達到一定的止痛效果。
人類使用關節內注射玻尿酸治療退化性關節炎已經有強烈的證據支持其臨床效果,故為治療人關節炎的標準選項之一,但因為各研究使用的玻尿酸分子量和注射間隔時間不定,研究病例的關節炎嚴重程度不一,故目前尚無統一的注射建議標準。
犬隻方面,2000年以來共四篇報告都是利用人工方式切斷犬隻前十字韌帶引發關節炎後,再進行玻尿酸注射,研究中觀察關節炎的發展以及軟骨的變化,相較於控制組都有較佳的趨勢。臨床文獻方面,只有一篇2003年研究9,使用36隻已經確診有退化性關節炎的犬隻,將其分為兩組,一半給予連續四周的口服Carprofen,另一半進行關節內注射玻尿酸(共進行兩次關節注射,間隔為三周),藉由飼主評估的結果顯示,於第六週時,發現治療組比起控制組有較佳程度的症狀改善。

 

[肉毒桿菌毒素]
相較於類固醇和玻尿酸,肉毒桿菌毒素是一個較新的關節內注射物質,其除了作用在大家較熟悉的神經肌肉交接處,造成肌肉痲痹之外,近年來有研究發現,當有發炎物質或是痛覺訊號刺激時,肉毒桿菌毒素可抑制神經分泌一些和痛覺相關的神經調控物質,進而達到止痛效果。
在人醫,自2006年以來陸續有關節內注射肉毒桿菌的臨床研究被發表,主要使用於對口服止痛藥、以及關節內注射玻尿酸、類固醇等不太有效的頑固性關節疼痛,其效果大約可維持3個月到一年不等。在犬隻目前只有一篇研究討論關節內注射肉毒桿菌毒素8,使用相同的人醫關節注射用藥,結果顯示可以有不等程度的臨床症狀改善,但此篇研究樣本數為五隻,在實證醫學中的等級較低,能提供的證據性有限。

增生療法及其藥物
增生療法(prolotherapy)的定義為:注射物質到身體某個部位,使正常的細胞、組織或器官增生,以讓受損組織達到復原的效果。根據美國骨外科醫學會的分類,增生療法依其機制可大致分為以下三種:

  1. Growth factor injection prolotherapy:直接將生長因子打入關節內,例如濃縮血小板
  2. Growth factor stimulation prolotherapy:將會誘發生長因子聚集的物質注射進關節內,例如幹細胞,低濃度葡萄糖(10%)。
  3. Inflammatory prolotherapy:打入一個較高濃度的物質,誘發輕微的免疫反應,吸引細胞進行修復,如高濃度葡萄糖(15-20%)。

[右旋葡萄糖]
右旋葡萄糖(dextrose)是增生療法中相對使用較久的藥物。研究顯示細胞只要存在於0.5%以上的葡萄糖溶液就會分泌多種生長因子,隨著葡萄糖濃度的升高,細胞成長的速度也跟著變快。另外,存在於高張溶液裡的細胞也會因為緊迫而釋放生長因子。現在臨床上常用於關節內注射的濃度有10%以及15-25%兩種,這兩種不同的濃度相較之下,15-25%的葡萄糖溶液因為濃度較高且可重新誘發一個發炎反應,組織修復的能力較佳,但也正因為有發炎反應,注射後發生暫時性關節疼痛的比例較高。
人醫方面,從2000年開始有關節內注射dextrose的研究被發表,這些研究顯示關節內注射dextrose有利於控制骨關節炎的疼痛並改善關節活動的狀況。然而在犬隻目前沒有看到任何關節內注射dextrose的研究。

[濃縮血小板]
濃縮血小板(Platelet-rich plasma),是對血液進行一連串的分離過程後,濃縮出約比全血多3~8倍富含血小板的血漿。血小板中的alpha granule內富含許多生長因子,包括PDGF(Platelet-derived growth factor),β-TGF(Transforming growth factor beta),bFGF-1(Basic fibroplastic growth factor),IGF-1(Insulin-like growth factor 1),VEGF (Vascular endothelial growth factor),EGF(Epidermal growth factor)等等,對於軟骨再生有促進的作用。關節內注射濃縮血小板即是將這些富含生長因子的血小板直接注射進關節內對軟骨作用,此外,血小板的活化也可以釋放許多細胞激素(cytokines)及化學物質,刺激細胞增生、修復以及協調免疫反應。
第一篇關節內注射濃縮血小板的報告於1998年被提出。截至目前為止,在人類已經有十數篇研究證明濃縮血小板對軟骨修復,及其對於關節疼痛及跛行的治療效果。不過製作濃縮血小板的方式迴異,目前對於使用何種方式分離、濃縮倍數為何,需施打的次數和間隔等等,都尚未有定論,因此詳細的治療建議仍待更進一步的研究證實。一篇2011的人醫文獻提及,在人類施打一次濃縮血小板約可維持6至12個月的效果。
犬隻方面,2013年發表了一篇隨機對照的前瞻性研究5,實驗包含20隻自然發生關節炎的犬隻,將以重力方式分離出的濃縮血小板進行單一次的關節注射,結果顯示在治療12周後,無論主觀或客觀的評估皆顯示治療組相對於控制組有較佳的症狀改善。此研究由提供血小板分離裝置的產品公司所贊助發表。

[幹細胞]
幹細胞在再生醫學中的作用的機制包括:(1). 直接分化成某種特定細胞、(2). 分泌一些免疫調節的物質調控關節腔內的發炎反應、(3). 釋出一些訊號吸引體內細胞來進行組織修復。目前認為第二、三項是幹細胞比較重要的修復機制。應用於關節內注射的幹細胞可分為骨髓來源的間質幹細胞以及脂肪來源的間質幹細胞(脂肪組織中血管內皮的幹細胞)。此外,幹細胞的來源也可分為自體、同種異體、異種等不同來源,目前的研究和臨床試驗主要都還是以自體來源的幹細胞為主。
在人醫目前有許多臨床試驗正在進行中,一開始大多為用骨髓來源之幹細胞,但近年來也有一些脂肪來源幹細胞的研究被提出。雖然每篇研究的治療設計都不盡相同,但初步結果都顯示幹細胞可有效改善關節活動的功能性,並且長期看起來可有效緩和關節疼痛,單一次注射的效力約可維持6個月以上。
犬隻目前共有四篇已發表的文獻3,4,7,15,這四個研究皆為使用自體脂肪來源的間質幹細胞進行關節內注射。結果顯示注射後動物跛行、關節疼痛、關節活動度和負重功能都有改善,不過這些文獻樣本數仍屬少量,且較侷限於臨床功能的評估,並沒有直接證據顯示幹細胞在關節內的修復作用為何。

總結
整理目前人類與犬隻的相關研究,經實證醫學的分級後可以發現:在人醫使用比較久的藥物,像是玻尿酸、類固醇等都有很高等級的文獻被發表,因此有強烈證據支持其效果,而濃縮血小板及右旋葡萄糖等治療也有看到一些隨機對照的試驗,因此關節內注射在人醫已被認為是一種安全且有效的輔助性治療方法。在犬隻相關的研究中,雖然以實證醫學角度能提供的證據等級較低,但從目前的結果看來仍具有發展的潛力,只是未來仍需有更多研究去協助建立犬隻各種關節注射物質完整的施打建議,包括施打劑量、療程..等,及在各種不同類型的退化性關節疾病中,選擇合適的治療方針。


圖為犬隻麻醉下,進行膝關節內注射幹細胞照片

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